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La Diabetes Es Una Enfermedad De Ricos

Introducción

La primera vez que escuché la recordada frase expresada por nuestra ex presidente, “la diabetes es una enfermedad de ricos”, tengo que admitir que me invadieron una mezcla de sentimientos de ira y sorpresa, ¿cómo una persona con semejante responsabilidad puede siquiera creer en dicha afirmación cuando la ciencia se ha cansado de mostrarnos todo lo contrario?.

Pero, mal que me pese, tengo que admitir que nuestra ex mandataria tenía toda la razón del mundo y varios meses después, incluso un cambio de gobierno de por medio me di cuenta que detrás de esas irresponsables palabras podría esconderse una realidad mucho más despreciable … LA DIABETES EFECTIVAMENTE ES UNA ENFERMEDAD DE RICOS, DE MÉDICOS RICOS.

En estos días me he encontrado una vez más con un articulo que no solo es un insulto para cualquier persona con dicha enfermedad sino que responde a dos opciones por parte de los profesionales que escribieron y adhieren a semejante papelón (una vez más) de la medicina moderna: Ignorancia o negligencia. El mencionado articulo, el cual dejo el link, proviene de una entidad asociada a la american diabetes association lo que aclara las dudas. www.diabetesforecast.org/2015/sep-oct/es/la-progresion-de-la-diabetes-tipo-2.html En dicha nota se toma como algo normal y natural que el tratamiento farmacológico con el tiempo deja de ser eficaz, que el principal medicamento, la metformina, deja de surtir efecto, al menos no en similar magnitud, y por ende al aumento de la dosis que fue creciendo en los años se le suman otras drogas e incluso como ya todos sabemos inyecciones de insulina generando la obvia (tan ansiada por médicos) progresión de una resistencia a la insulina a la diabetes Tipo 2.

La resistencia a la insulina es básicamente la incapacidad del cuerpo de usar eficientemente la insulina que produce, lo que genera episodios de hiperglucemia (glucosa en sangre elevada), lo que genera un circulo vicioso de mayor producción de insulina para hacer entrar a las células esa glucosa, lo que con el tiempo “agota” las células beta pancreáticas (responsables de secretar insulina) generando diabetes tipo 2, sin entrar en detalles de lo nociva que es la hiperglucemia crónica per-se. ¿Qué causa la resistencia a la insulina y por ende la diabetes tipo 2?

Si bien como toda patología es multi causal, la dieta parecería ser un factor crucial, más específicamente ingestas desmedidas de ultra procesados con un alto contenido de carbohidratos de baja calidad. Si bien más adelante se abordará de manera más amplia las causas más profundas, trataré de detallar el proceso metabólico detrás de la patogénesis de la resistencia a la insulina de manera simplificada.

Bases Moleculares

Las células beta pancreáticas tienen una isoforma (variante) del transportador de membrana de glucosa (la glucosa no entra libremente a las células sino por medio de una proteína de membrana que la transporta), llamado GLUT2 que está presente en hígado, páncreas y riñón, lo cual, como todo en la biología, tiene una razón de ser. Dicho transportador tiene la km más alta de todos los transportadores (cinética de michaelis-menten) esto quiere decir que la cantidad de sustrato para alcanzar la mitad de la velocidad máxima es muy alta. Esto se traduce a que para que la glucosa entre a las células beta pancreáticas tiene que estar muy elevada en sangre (17 nm), esto es lógico ya que de no ser así cualquier concentración de glucosa sanguínea desencadenaría la secreción de insulina y por ende hipoglucemia. En el caso del hígado sólo tomará glucosa vía GLUT2 para sintetizar glucógeno cuando la glucosa sea abundante, lo mismo para el riñón cuya función de reabsorción de la misma. Caso contrario es el de los GLUT3, los cuales están presentes en el cerebro y tiene el Km más bajo de todos las isoformas lo que asegura un suministro de glucosa en el cerebro constante incluso en episodios de hipoglucemia (para la fermentación láctica de los astrocitos, dato no menor que más adelante se aclarará).

 

Figura 1: Cinética de Michaelis Menten

Ahora bien, el metabolismo energético no entiende ni de glucosa, ni de proteínas ni de grasas, sino de electrones y protones, el mecanismo exacto de porqué la glucosa genera secreción de insulina es un poco más profundo. Una vez ingresada la glucosa a la célula esta sufre algunas transformaciones que resultan en la formación de piruvato (glucólisis), el cual nuevamente sufre algunas reacciones para dar acetil CoA (descarboxilación oxidativa del piruvato) y entrar al ciclo de KREBBS donde se genera CO2 y H2O.

En Dichos procesos metabólicos se generan una serie de reacciones llamadas REDOX, esto es oxido-reducción. En la bioquímica hay una ley implícita que dice que cuando un compuesto se oxida otro se reduce y viceversa, estos compuestos que completan estas reacciones son el NAD+ y el FAD+ (en estado oxidado). Básicamente su función es reducirse oxidando la molécula de glucosa en las distintas etapas de glucólisis y ciclo de Krebbs. El destino final del NADH (estado reducido) generado en citoplasma por glucólisis es la cadena de transporte de electrones (CTE) en la mitocondria vía lanzadera Gliceraldehído 3 Fosfato (3GP) y Aspartato-malato, ya que el NADH es incapaz de pasar por las membranas.

Más específicamente el aceptor del NADH es el complex 1, una proteína de membrana interna mitocondrial donde el flujo de electrones genera un gradiente electroquímico que dará lugar a la formación de ATP (energía). En la cadena de transporte de electrones también se dan estas reacciones redox, gran cantidad de ellas, donde el Oxígeno (en su forma biradical) es el aceptor final de los electrones, al tiempo que se genera nuevamente H2O. Sin embargo, no siempre el oxígeno biradical acepta los 4 electrones que necesita para completar su forma estable (O2) dando lugar a los llamados radicales, radicales libres o especies reactivas de oxígeno (ROS). Existen varias y de diversas funciones pero destacaremos 3: superóxido (O-), peróxido de hidrogeno (H2O2) (comúnmente llamado agua oxigenada y que no es exactamente un ROS pero funciona como tal) y Radical Hidroxilo OH. Los ROS son altamente reactivos y tienden a dañar estructuras como membranas celulares e incluso el ADN, sin embargo ante la producción sostenida de superóxido, interviene una enzima responsable de amortiguar su daño (superóxido dismutasa) y formar H2O2 y O2 el cual también tiene una enzima que cataliza su formación en H2O y O2, glutatión peroxidasa.

Pero, si la producción de este último es muy masiva, generará una separación de la molécula de H2O2 en dos dando como resultado 2 radicales hidroxilos, los cuales para control requieren de la enzima anterior en estado reducido. Dependiendo del contexto celular será posible o no, dependiendo de la tada de producción de radicales.

La generación de ROS y el equilibrio enzimático de sus catalasas son responsables de una correcta señalización celular ya que son encargados de dar la información a la célula de optimizar la síntesis de ATP, biogénesis mitocondrial, autofagia y reparación de estructuras e incluso apoptosis (muerte celular programada), por lo que la generación de los mismos es necesaria en su justa medida en lo que se conoce como respuesta hormética.  

 

Figura 2: Cadena de Transporte de electrones

Volviendo a las células beta, la glucosa genera una gran cantidad de NADH+H por ende un gran flujo de electrones en poco tiempo en la CTE, lo cual aumenta la cantidad de ROS, lo que inhibe al receptor de la insulina directamente provocando resistencia a la insulina.

El daño generado con el tiempo no compensa la regeneración provocando la disfunción de las células beta, ergo, resistencia a la insulina sistémica (esta es la razón por la cual las neuronas consumen lactato y no glucosa, no se puede dar el lujo de generar apoptosis en un tejido vital como las neuronas, aclarando el punto antes mencionado), lo que tiene sentido ya que la célula está recibiendo grandes cantidades de glucosa, electrones, sintetizando ATP a una alta tasa… esto se llama FEEDBACK NEGATIVO (Si hay ROS, quiere decir flujo de electrones altos, no queremos más electrones provenientes de la glucosa, se produce resistencia a la insulina para frenar este flujo, incluso llamativo que la evolución eligió programar a las células para morir antes de consumir glucosa indeterminadamente).

Dicho Feedback, es una forma de control celular, el cual no es el único, pero sí uno muy importante. La relación NAD+/NADH+H es otro (NADH+H frena) y relación ATP/AMP es otro, sin olvidarnos que estamos hablando de un metabolismo ya dañado, con poca flexibilidad.

Este último sitio de control esta sensado por una proteína llamada AMPK que monitorea los niveles energéticos de la célula … esto es básicamente la relación ATP/AMP, al faltar ATP se activa y prende toda la maquinaria metabólica para restaurar estos niveles, esto es oxidación de glucosa, ácidos grasos, proteínas, etc, etc…

La metformina, principal abordaje farmacológico de la resistencia a la insulina, actúa en esta molécula, activa la vía de la AMPK. Pero hay una pequeña trampa. Como vimos anteriormente la respuesta tiene que ser HORMÉTICA, lo justo y necesario… necesitamos el pulso de superóxido para generar insulina pero no en exceso, tampoco la solución es bloquearlo por todo lo expresado anteriormente, de hecho bloquearlo podría generar los efectos Warburg y Crabtree (evitaré por ahora profundizar en estos 2 términos) asociados al cáncer, enfermedad Metabólica si las hay.

 

Figura 3: Generación de ROS mitocondrial.

La metformina entonces actúa principalmente a nivel hepático (aunque hay evidencia que su acción principal se encuentra en la microbiota intestinal) sensibilizando la acción de la insulina a través de otra isoforma de transportadores de glucosa (GLUT4) lo que generará entrada de glucosa a la célula, hipoglucemia, frenando la salida hepática de glucosa por inhibición de gluconeogénesis previniendo hiperglucemia.

Hasta acá todo muy lindo, efectos deseados en un diabético tipo 2 o resistente a la insulina. La parte del panorama que no está tan difundida es que al mismo tiempo tiene un efecto inhibidor en el complex 1 en la mitocondria, donde el NADH descarga electrones para el flujo por la cadena, generación de gradiente y síntesis de ATP. Lo que en realidad es el verdadero mecanismo de acción. Frena flujo de electrones, acumula NADH, baja ATP, Elevada cantidad de AMP, activación de AMPK y sus consecuencias metabólicas: inhibición de gluconeogénesis hepática y oxidación de ácidos grasos elevada (los electrones de los ácidos grasos entran a la cadena por mayoritariamente por el complex 2).

Por otro lado la clave de todo esto es la producción de ROS en su justa medida, Inhibir complex 1 conlleva una generación de gran cantidad de ROS por flujo reverso de electrones, lo cual como vimos genera RESISTENCIA A LA INSULINA. Otro de los mecanismo de acción de la metformina es sobre el ciclo circadiano y el reloj biológico.

Ahora, el punto que complica la cuestión es que la administración de metformina si está acompañada por una dieta alta en carbohidratos sin “arreglar” la producción de ROS, nunca corregirá de manera adecuada el mecanismo roto en cuestión causante de la patogénesis en primer lugar, lo que se traduce en un ajuste permanente de la medicación en un acto desesperado por generar un pequeño pulso de superóxido generador de insulina, al tiempo que se somete al paciente a medicación de por vida y mucho peor, en un avance en la enfermedad.

Para empeorar un poco más el panorama, gran parte de los pacientes diagnosticados con síndrome metabólico presentan un cuadro de dislipidemia, por lo que al cóctel de fármacos se le agregan las estatinas, en este caso para bajar el colesterol, el cual entre otras cosas depleta la Coenzima Q, arruinando el flujo de electrones y causando, adivinen qué???, resistencia a la insulina. Un verdadero mix explosivo para la salud pero tremendamente lucrativo para la industria médica.

 

Figura 4: Mecanismos de Acción de la metformina (nótese que incluso inhibe la mTor, molécula asociada a la síntesis proteica, posiblemente generando pérdida de masa muscular, principalmente fibras Tipo 2, las mayores consumidoras de glucosa).

Una cuestión de tiempo

Hay un punto más que vale la pena discutir, si bien el propósito de este articulo es conocer a fondo el metabolismo energético detrás de la metformina, es imposible dejar de mencionar el “link” entre las enfermedades no transmisibles (diabetes incluida) y el ciclo circadiano. Esto se resume a que la diabetes ES un déficit en el ciclo circadiano. Vimos que las generación de masivas cantidades de ROS son inflamatorias y desencadenantes de reacciones en la célula.

Esta inflamación generada se traduce en las proteínas acopladas a la mitocondria encargadas de oxidarse y reducirse mediante el ” salto ” de electrones (complex 1,2,3,4 y ATPasa) por cada 1 Angstrom de incremento (medida de longitud) en la cadena de transporte de electrones hay una reducción de 10 veces del movimiento de electrones entre los citocromos.

Todas las células tienen 4 genes encargados de mantener el reloj biológico: CRY, Per, CLOCK y BMAL. Este ritmo celular circadiano de características oscilantes es específico de cada tejido y controlado por un reloj central en el núcleo supraquiasmático en el cerebro trabajando de manera precisa y coordinada para mantener todas las funciones biológicas de manera anticipada según varios elementos, principalmente Luz (frecuencias de onda en el espectro visible e invisible), comida, sueño y actividad.

 

Figura 5: Expresión génica de BAML

El reloj entonces tiene 2 “loops” de autorregulación a través de la expresión de CLOCK y BMAL; estos son ROR/REV-ERB (retinoid-related orphan receptor) / (nuclear receptor subfamily 1, group D, member 1) y CRY/PER (criptocromo) / (Period). Esto funciona en un ciclo de aproximadamente 24 hs regulado principalmente por luz y oscuridad y las proteínas sintetizadas por la acción de dichos genes son uno de los elementos de regulación para la expresión de los mismos en dicho ciclo.

 

Figura 6: “Bucles” de Regulación del reloj biológico.

Tratando de simplificar la cuestión durante las primeras horas del días luego de exponernos a la luz solar (por la mañana) la maquinaria en cuestión se pone en marcha por ejemplo generando sensibilidad a la insulina en tejido muscular y resistencia a la misma en adiposo lo que se traduce en mayor entrada de glucosa al músculo que al tejido adiposo para su almacenamiento.

 

Figura 7: Interacciones directas e indirectas del reloj Biológico

La comida regula el reloj biológico de la periferia y sus genes antes mencionados mediante el potencial REDOX esto es NAD+/NADH y una proteína llamada SIRT1 . NAD+ es necesario para Activar la función de SIRT1: desacetilación y autofagia, dos funciones atadas a la reparación celular y del ADN… dando como resultado una adecuada síntesis de proteínas, sin su función alterada por la Ubiquitinación (proceso de “marcado” de proteínas para su posterior reciclado). si hay ubiquitinación y no autofagia, las proteínas se marcan, alteran su función pero no se reciclan, situación que se ve profundizada en todas las enfermedades no transmisibles.

SIRT1 regula la actividad de BMAL y CLOCK, esto genera la activación de la enzima que sintetiza NAD (nicotinamida adenina dinucleótido), generando un circulo virtuoso y potencialmente “Reiniciando” El reloj biológico.

 

Figura 8: Link metabólico del Reloj Biologico.

La metformina podría entonces mejorar el perfil del diabético a través de la activación de SIRT1 mediante AMPK lo cual ha sido asociado a una degradación de PER y el reseteo del reloj biológico. Pero la metformina no actúa en un tejido de manera específica por lo que probablemente actué en todos incluso en el reloj biológico central lo que podría generar una descoordinación entre Reloj central y periféricos (probable explicación del fenómeno de “acostumbramiento” a la droga), sin olvidar que conjuntamente a la administración de dicho medicamento se sugiere dietas altas en CHO para evitar hipoglucemias, lo que podría complicar la situación ya que la glucosa actúa de manera opuesta sobre PER y CRY. 

 

Figura 9: Mecanismo de Acción de de las vías metabólicas sobre el reloj biológico.

La Solución ?

Una potencial intervención nutricional direccionada a recuperar el balance NAD+/NADH rápido y de manera eficiente podría ser de gran ayuda. La conversión de acetoacetato a beta hidroxibutirato (BHB), (dos cuerpos cetónicos) está regulada por balance REDOX, donde ante el aumento de NADH, la síntesis de BHB se va a ver aumentada, elevando NAD+. Por otro lado se garantiza el aporte de NADH en las mitocondrias de las células musculares ya que los cuerpos cetónicos en el tejido no cetogénico (músculo) son ingresados al ciclo de krebs (se transforman en acetil CoA), el cual genera NADH (menos) aportando a la mitocondria en su justa medida, produciendo la respuesta hormética necesaria mediante el pulso de superóxido y todos sus beneficios metabólicos.

En cuanto al reloj biológico este tipo de intervención tiene un efecto similar al “fasting” en la activación de la AMPK, un poco menos marcada al tiempo que espontáneamente disminuye la ingesta no sólo en cantidad sino también en frecuencia (si prestaron atención, les llamara la atención también la indicación de comer cada 2 hs 6 comidas al día), quizás suficiente para regular el reloj biológico tanto central como periférico.

Para finalizar queda claro que el negocio de la medicina es la enfermedad, la medicación y no la salud, este ejemplo aplica a todas las enfermedades no transmisibles: diabetes, EM, Cancer, Alzheimer, Parkinson, todas tienen un punto en común… la Mitocondria y el ciclo circadiano.

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