Ignorancia o Negligencia, esa es la cuestión. Parte 3: Barcos vs Cargamento.

La Ciencia del Colesterol.

Cuando se mide colesterol en sangre, como analizamos en la anterior entrada, asumimos que lo que se esta midiendo en realidad es la totalidad de la masa molar de todas las lipoproteínas en sangre, por lo cual es virtualmente imposible determinar que proporción es colesterol.

Partimos de la base que en nivel de colesterol sanguíneo es sumamente variable dependiendo de una cantidad de factores (hora, estación del año, ayuno, estrés, exposición al sol, tipo de comida, sueño ,etc, etc.) y que la mayor parte del hepatograma es una estimación a partir de una ecuación que asume que todos los TG son transportados por VLDL y que el ratio entre TG:Colesterol es constante en un aproximado de 1:5 (1).

Absorbedores vs sintetizadores.

Como todos sabemos el colesterol puede provenir ya sea de la dieta, Consumimos aproximadamente entre 300 y 500 mg de colesterol por día, probablemente personas como yo, con dietas altas en grasas animales lleguemos a unos 600, 700 mg/día o de la propia maquinaria sintética celular cuyo valor llega a entre 800 y 1200 mg/día y el hígado tiene el honor de ser el responsable del 20-25% al tiempo que también es donde se elimina el exceso, si es que lo hay teniendo en cuenta que el pool de reserva de colesterol es de unos 40 a 50 gramos lo que muestra que difícilmente los ingresos internos o externos muevan la aguja. Si no te interesa la bioquímica es momento de dejar de leer.

Colesterol de la dieta:

Una vez que el colesterol ingresa al sistema digestivo ingresa en su forma libre (grupo OH en el carbono 3) y en su forma esterificada (una función éster es la union de un alcohol, en este caso el grupo OH del colesterol y ácido con la liberación de agua).

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Figura 1: Esterificación – Hidrólisis.

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Figura 2: Colesterol esterificado y libre.

El colesterol de la dieta y de la propia fabricación se unen en el intestino donde la producción endógena reciclada vía sales biliares, que corresponde al 85% del total se une al 15% que ingresa por el consumo de alimentos. Una vez en el intestino, en el endotelio del mismo, precisamente en el enterocito, donde existe una proteína llamada NPC1L1 la cual básicamente deja entrar cualquier esterol (colesterol, fitoesterol), etc, Razón por la cual a algún genio incomprendido se le ocurrió recomendar ingerir dosis altísimas de fitoesteroles para saturar ducha proteína y limitar el ingreso de colesterol, lo que no se imaginaba (al menos eso espero) era que los fitoeseteroles son más aterogénicos que el colesterol, la diferencia de este ultimo radica en que no existe en el cuerpo humano enzima responsable de esterificar fitoesteroles, los cuales de llegar a depositarse en el epitelio vascular tienen un mayor potencial aterogénico. (2)

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Figura 3: Regulación del ingreso de colesterol en el enterocito.

Una vez dentro del enterocito otra proteína llamada ABCG5 selectivamente elimina los fitoesteroles ingresados (por si no se acuerdan Evolución 3 – Dogma Medico 0) o si la cantidad de colesterol ingresado sobrepasa determinado umbral también lo devuelve para ser eliminado en las heces, un sistema altamente regulado.

Luego de ingresar al enterocito, la Enzima ACAT (Acil CoA colesterol transferasa) como dice su nombre, le transfiere un grupo Acil para esterificar el colesterol libre, para que el mismo se agregue al contenido de los quilomicrones de la linfa junto con una proteína llamada APOB48 (mas adelante detallaré la función de la misma) para que pueda ser transportado a los tejidos.

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Figura 4: Quilomicrón con sus proteínas, Contenido de Colesterol tanto libre como esterificado, fosfolípidos y triglicéridos.

Lipoproteinas:

Los quiomicrones son una de tantas lipoproteínas, las cuales tiene diferentes funciones (por la diversidad de proteínas de membrana que contienen), tamaños y estructuras moleculares. Como así también varia su contenido.

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Figura 5: Tipo de lipoproteina con su tejido de origen y su Contenido de Tg (triglicéridos), Pl (fosfolipidos), Ce (Col. Esterificado), C (colesterol libre) y FFA (ácidos grasos libres).

Como detalle importante, mencionado anteriormente, el colesterol y el resto de moléculas contenidas en las lipoporteínas son mayormente apolares, esto significa que no pueden ser transportadas en medios acuosos (sangre), ya que quedarían flotando sin llegar a ningún lado, al igual que una gota de aceite en un vaso de agua. Por tal motivo las lipoporteínas se organizan con una monocapa lipídica de fosfolípidos que tienen una cabeza polar (hidrofílica) donde se intercalan ciertas proteínas en contacto con el exterior (fundamental para la correcta interacción de las mismas con los tejidos e incluso entre ellas mismas) y una cola apolar (hidrofóbica) en el interior formando un núcleo donde se llenará con las moléculas mencionadas.

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Figura 6: estructura básica de una lipoproteina.

A modo de ser lo mas claro posible, basados en una charla, que recomiendo escuchar, del Dr. Peter Attia en YouTube (3) tomaremos a modo de analogía, a las lipoproteínas como “botes”, colesterol, triglicéridos y el resto del contenido como “carga”, los vasos sanguíneos como “ríos” y los tejidos como “puertos”, y para dejar BIEN EN CLARO, a menos que uno de estos botes tenga un accidente en el río, ninguno es dañino.

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Figura 7: Variedad de lipoproteínas en densidad, diámetro y contenido.

Una vez el Quilomicrón es llenado con la “carga” y con las proteínas Apo B48 y AI pasa a la linfa y al torrente sanguíneo donde a medida que circula adquiere otras Apo provenientes del HDL, en este caso ApoCII y ApoE al tiempo que le cede parte de sus ApoAI. Pasa por tejidos (principalmente adiposo y muscular dependiendo de la flexibilidad metabólica del sujeto y de muchas otras variables) la Apo CII interactua con la LPL (lipoprotein lipasa) en el epitelio vascular que hidroliza los TG para dar Acidos grasos libres y glicerol que serán tomados ya sea para almacenar o para oxidar en betaoxidación o en el caso del glicerol como intermediario glucolitico o para aportar a la reesterificación de TG en el hígado, la perdida de ApoCII del quilomicrón evita que se siga degradando.

Una vez perdida la carga del quilomicrón, lo que queda se le llama quilomicrón remanente, con un alto % de colesterol esterificado, el cual mediante Apo B48 y Apo E, y siempre y cuando tenga el tamaño suficiente para pasar por el epitelio hepático y entrar al espacio de DISSE, ingresa al hepatocito e interactua con un receptor en LDL (vía ApoE) para ser fagocitado y el colesterol eliminado vía sales biliares o captado por LDL.

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Figura 8: Metabolismo de los Quilomicrones.

La ingestión de grasas y principalmente de CARBOHIDRATOS superiores a la tasa a la cual se pueden metabólizar (nótese que no escribí superior a las necesidades ya que incluso se puede necesitar pero un contexto metabólico como por ejemplo el de una entrada masiva de fructosa puede complicar la cuestión).(4)

llevan a la conversión del exceso de AcetilCoA y de citrato a la síntesis de ácidos grasos en un proceso conocido como de novo lipogénesis y junto con el glicerol formar TG, estos TG se empaquetan en otra lipoprtoeína llamada VLDL (very low density lipoprotein) la cual contiene ApoB100, ApoCI,II y III y ApoE (estas ultimas aportadas por HDL mientras circula por la sangre), al igual que los quilomicrones ApoCII interactua en tejidos para llevar los TG, al peder ApoC, tanto en tejidos por LPL(lipoproteinlipasa), como por volver a ser tomados por HDL, las VLD se convierten en IDL (intermediate density lipoprotein) los cuales o se absorberán o se terminaran de convertir en LDL (low density lipoprtoein), ambos procesos en el hígado, este ultimo mediante la interacción con ApoB100 y ApoE (vuelve a ser tomado por HDL).

Los IDL contienen 1 sola copia de ApoB100 y múltiples de ApoE lo cual genera que tengan una muy alta afinidad con el receptor de LDL en células como hepatocito y corteza adrenal.

Las LDL son las portadoras de colesterol mas importantes. Contienen ApoB100 y son tomadas por las células de manera similar a las IDL, mediante receptores de LDL que requieren de ApoB100 (el hígado representa el 75%, pero también es tomado por corteza adrenal y adiposito). Tanto en IDL como en LDL el colesterol es hidrolizado para romper el enlace éster, el colesterol libre es incorporado a la membrana en función de necesidad o utilizado para síntesis de hormonas o en caso de haber exceso una enzima SOAT2 o ACAT2 reesterifica colesterol para ser almacenado. Otro punto no menor es que las LDL son especialmente sensibles a la actividad de los ROS (reactive oxigen species) los cuales los oxidan y los modifican generando una molécula altamente reactiva LDLox, lo cual de reaccionar en el epitelio vascular desencadenara la respuesta inflamatoria causante de la enfermedades metabólicas no transmisibles vía interacción con el receptor de membrana FAT/CD36 en los macrófagos. Que produce los ROS?? sugiero la siguiente lectura.

 

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Figura 9: Metabolismo de VLDL, IDL y LDL.

En cuanto a las HDL, representan una población bastante heterogénea con diversas funciones, tamaños, contenido de proteínas y composición lipídica. Su principal función es recolectar el “exceso” de colesterol de los tejidos periféricos y transportarlo al hígado para que sea eliminado vía sales biliares. Esta función se la conoce como trasporte reverso de colesterol y por este motivo es asociada a protección contra la ateroesclerosis, aunque su otra función es aún más determinante para dicha patología. Las HDL tienen propiedades antioxidantes (se encargan de los ROS) antiinflamatoria (los ROS generan inflamación) y vasodilatadoras, También existe evidencia a favor del efecto anti Apoptotica (apoptosis = muerte celular programada, este proceso esta principalmente mediado por ROS, en particular el superóxido) y Anti trombótico (coagulación, una vez más mediada por ROS), sin embargo lo  mas importante es su capacidad de recolectar colesterol de los tejidos, claro.

Los HDL se adquieren ApoA-I en el hígado y en el intestino delgado, estos nuevos HDL no contienen ningún lípido, van adquiriendo colesterol a medida que dicha apoproteína interactua con los macrófagos (células inmunes, responsables de generar inflamación) en el espacio subendotelial de los tejidos. ApoA-I interactua con el receptor ABCA1, el colesterol libre transferido es esterificado mediante una enzima, LCAT. A media que adquiere colesterol también empieza a acumular diversas apoproteínas (ApoCI, II, D,E,F,M,O), de hecho HDL cumple la función de almacén de ApoC y E (como vimos anteriormente en la interacción con LDL) y su tamaño aumenta. Su capacidad antioxidante y por ende de todos las funciones mencionadas en cuanto a la regulación de ROS se deben a la cantidad de enzimas que contiene y al tipo de Apoproteínas, como por ejemplo, Glutatión peroxidasa, enzima responsable de lidiar con Superóxido. ApoAI, II Y IV también tienen propiedades antioxidantes e incluso una isoforma de ApoE ha sido asociada a la liberación de Oxido Nítrico (potente vasodilatador).

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Figura 10: Metabolismo de las HDL e interacción con hígado, macrófagos subepitelial y LDL.

Las HDL en menor medida, remueven colesterol de las células, también con la interacción de ApoA-I pero vía receptor ABCG1, Aproximadamente un 20% de total de colesterol de HDL se obtiene por esta vía. Finalmente el destino de las HDL es en el hígado donde se una al receptor SR-B1 y sin ser fagocitado, los hepatocitos toman el colesterol esterificado de las HDL mientras permanece unido.

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 Figura 11: Esquema de acción de HDL.

 

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