Ignorancia o Negligencia, esa es la cuestión. Parte 4: Sintetizadores vs Absorbedores

Biosíntesis de Colesterol

Ahora, volviendo a la entrada anterior dijimos que algunos tejidos son incapaces de fabricar colesterol, lo que nos lleva a pensar que hay algún mecanismo por el cual a esos tejidos hay que hacerles llegar la carga. El hígado es el encargado de sintetizar aprox. el 10%, el intestino 15% de la cantidad diaria de colesterol, dicho proceso se encuentra, a nivel celular, en el retículo endoplasmatico y peroxisomas. Como la mayoría de la síntesis de lípidos (esfingolípidos, ácidos grasos, etc) empieza con acetilCoA, el cual mediante oxidación, pasa de la mitocondria al citoplasma o bien puede ser sintetizado en citoplasma en caso de provenir de Acetato.

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Figura 1: pasaje de AcetilCoA mitocondrial a citoplasmatico.

El proceso de síntesis de colesterol es una serie de reacciones REDOX (oxido-reduccion) mediadas en este caso no por NAD+ y NADH sino por NADP+ y NADPH como donante de agentes reductores.

Este proceso se puede dividir en 5 pasos:
1) AcetilCoA es convertido en HMG-CoA (Hidroxi metil glutaril coenzima A) 2) HMG-CoA es convertido en Mevalonato
3) Mevalonato es convertido en IPP, un isopreno con la liberación de Co2
4) IPP es convertido en escualeno
5) Escualeno es Convertido en Colesterol.

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Figura 2: Biosíntesis de Colesterol.

Partimos de la base de AcetilCoA, el cual puede provenir de varias vías, siendo transportado de la mitocondria al citoplasma, el cual es primero condensado junto con otro AcetilCoA, luego agregado un grupo Acetilo proveniente de un tercer AcetilCoA dando como resultado HMG-CoA (hasta acá es una vía metabólica igual que en cetogénesis solo que si bien las enzimas son las mismas y los productos también, la cetogénesis tiene otras isoformas y se produce en mitocondria, aunque parte de acetoacetato, uno de los cuerpos cetonicos, puede salir a citoplasma y ser convertido a acetoacetilCoA y entrar a la vía de síntesis de colesterol, así de importante es que incluso en ayuno, situación energéticamente desfavorable, se mantiene regulada). El próximo paso es el sitio de regulación de la vía, la enzima HMG-CoA reductasa que requiere de NADPH como cofactor, consume 2 NADPH en la conversión de Mevalonato (recordamos que NADPH es un dador de equivalentes de reducción, o sea aporta H, por ende electrones, de manera irreversible, a diferencia de NADH, proveniente de la vida de las pentosas).

El riguroso control de la síntesis de colesterol esta dado en parte mediante la regulación de la enzima HMG-CoA Reductasa, la cual tiene 4 mecanismos diferentes de control: 1) Inhibición por Feedback. 2) Control del gen que la expresa. 3) Tasa de degradación de la enzima. 4) Fosforilación-Desfosforilación.

Los primeros 3 mecanismos están controlados por el producto final de esta vía, el colesterol, el mismo actual como inhibidor por feedback de la enzima, al tiempo que aumenta la tasa de degradación de la misma (vía ubiquitinación- proteosoma). De tal manera que si el flujo de la vía es alto, la degradación es alta y vice-versa, como la enzima esta localizada en el retículo endoplasmático y tiene un dominio que sensa los esteroles (SSD), cuando aumenta el colesterol (esterol) es sensado por la enzima y se degrada.

un proceso similar ocurre en cuanto al control de la expresión génica de dicha enzima, la activación del control trascripcional ocurre mediante la activación de SREBP (sterol regulated element binding protein). Dicha proteína sensa esteroles (colesterol) y regula unos 30 genes involucrados en la biosíntesis del colesterol, triglicéridos, fosfolípidos y ácidos grasos. De esta manera, receptores de membrana de LDL, enzimas, y demás proteínas son reguladas por la presencia del colesterol (claramente, algo con lo que no habría que meterse), en el caso de la HMG-CoA reductasa, la cantidad de mRNA (ARN mensajero) necesario para codificarla, se reducirá si la presencia de colesterol es alta y VICE VERSA.

Por ultimo, la 4 forma, es un tipo de control por modificación covalente que ocurre como resultado de la fosforilación y desfosforilación enzimática. HMG-CoA Reductasa se encuentra más activa en su forma desfosforilada, a su vez es fosforialada, e inhibida por la fosforilación de AMPK (AMPK es activada por todo lo que modifica el Delta Psi mitocondrial y aumente los requerimientos de ATP, llamase ejercicio, ayuno, cetosis y por el aumento de calcio mediante el complejo calcio-calmodulina como sucede en la contracción muscular). Por otro lado, la desfosforilación de AMPK y HMG-CoA Reductasa esta mediado por AMPc (AMP cíclico), la cual mediante la activación de una serie de proteínas termina desfosforilando la misma y por ende inhibiendo su actividad.

 

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Figura 3:  Regulación Covalente de HMG-CoA reductasa.

Uniendo todos estos conceptos creo que queda mas que claro la facilidad metabólica de los carbohidratos de aumentar la biosíntesis de colesterol por sobre el resto de los macronutrientes,incluyendo las grasas. Por los siguiente: 1) Los carbohidratos bajan fuertemente el delta Psi de la mitocondria (en poco tiempo aumentan mucho el flujo de electrones por aporte de NADH citoplasmático), 2) El flujo de electrones aumenta ATP y baja AMP (al menos en fisiológicas normales) 3) ATP inhibe AMPK. 4) Carbohidratos aumentan Insulina. 5) Insulina inhibe Cetogenesis.

Siguiendo con la biosíntesis de colesterol, el Mevalonato es activado por dos sucesivas fosforilaciones y una descarboxilación con gasto de ATP, todo mediado por enzimas dando como resultado isopentenil pirofosfato, el cual esta en equilibrio con su isómero dimetilalil piroposfato. Estas dos moléculas se condensan para dar Geranil pirofosfato, la cual se vuelve a condensar con otro Isopentil pirofosfato resultando en farnesil pirofosfato.

El paso siguiente representa el primer paso especifico de la vía de síntesis del colesterol y es la formación de escualeno, reacción que requiere nuevamente de NADPH como cofactor. El escualeno sufre una ciclación de 2 pasos dando como resultado lanosterol, también con NADPH como cofactor. Por ultimo mediante una serie de 19 reacciones adicionales, el lanosterol es convertido en colesterol, estas 19 reacciones son canalizadas por 9 enzimas diferentes localizadas, ya sea en el RE o en peroxisomas, dando como resultado dicha molécula, una molécula base químicamente denominada Ciclo Pentano Perhidro Fenantreno (obviamente con algunos agregados como grupos hidroxilo en los carbonos 3, 7, 12, grupos metilo en los carbonos 19 y 18 y pegado al carbono 17 Cadena hidrocarbonada), una molécula plana con una base polar (grupos OH) y superficie apolar.

descargaFigura 4: Ciclo pentano perhidro Fenantreno.

Nota importante: La biosíntesis de colesterol produce varios intermediarios fundamentales. El Farnesil pirofosfatos es el precursor de la coenzima Q10 o Ubiquinona, la cual es un aceptor de electrones en la cadena de trasporte de electrones en la mitocondria, imprescindible para la correcta obtención de energía y salud en toda su expresión, nuevamente los invito a leer el siguiente articulo para el correcto entendimiento de lo fundamental de tener una mitocondria sana y funcional.(1)

También uno de los pasos previos a la síntesis de colesterol da como intermediario uno de los precursores de la vitamina D, una verdadera Hormona fundamental para el correcto metabolismo de casi todos los tejidos.

Por todo esto el colesterol claramente es de vital importancia. y para que no queden dudas entonces:

1) Todas las células del cuerpo humano están cubiertas por una membrana. Esta membrana esta compuesta de colesterol, Lípidos y proteínas. Las Membranas son estructuras porosas, flexibles, las cuales dejan pasar nutrientes dentro de la célula y sacan desechos de las mismas . Sin colesterol formando parte de la membrana, la célula literalmente explotaría por la presión osmótica, le da flexibilidad, fluidez y estabilidad, disminuye permeabilidad a moléculas pequeñas solubles en agua. También es fundamental manteniendo el balance iónico, a medida q la membrana se depleta de colesterol, es energéticamente mas costoso mantener la bomba de sodio – potasio, lo que lleva a un exceso de ROS.

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Figura 5: Rol del Colesterol en la membrana celular.

Pequeño dato para los más interesados en química, a media que la célula desperdicia energía en dicha bomba, eventualmente se rinde reemplazando el potasio con calcio, al mismo tiempo tiene que reemplazar sulfato con nitratos por ley química de las series de Hofmeister donde los Cosmotropos como el Sulfato y el calcio se tienen que aparear con los caotropos como el potasio y el nitrato, al hacer este cambio la célula se vuelve deficiente en sulfato (más adelante se verá porque no es nada bueno), al tiempo que la pérdida del balance entre iones caotropos y kosmotropos evita que las proteínas se desdoblen o incluso se degraden y pierdan su función.(2, 3)

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Figura 6: Balance iónico e interacción con proteínas.

2) El colesterol es precursor de varias hormonas incluyendo las sexuales (estrona, estradiol, testosterona, dihidroxitestosterona, aldosterona, corticosterona, cortisona, cortisol, prednisona, prednisol, progesterona) por lo que no solo la vida estaría comprometida sino también la raza humana por se imposible la reproducción.

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Figura 7: Síntesis de diversas hormonas a partir del colesterol.

3) El colesterol es vital para la digestión, a partir del colesterol se sintetizan ácidos biliares (misma estructura de base polar y superficie apolar) que permite absorber ácidos grasos esenciales como así también las vitaminas liposolubles (A,D,E,K), cuya deficiencia puede incluso llevar a desarrollar enfermedades complicadas. PD: no es buena idea sacarse la vesícula (Perdí la cuenta hace rato del partido Dogma vs Evolución).

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Figura 8: Emulsificación de lípidos (ácidos grasos, carotenoides, fosfolípidos y colesterol) gracias a las sales biliares (acido cólico, descolico y litocolico).

4) El colesterol es FUNDAMENTAL en el correcto funcionamiento del sistema nervioso, tanto central como periférico, razón por la cual a pesar que el cerebro es aprox. 2% de peso corporal de un adulto, el mismo contiene aprox. el 25% de colesterol total. La conexiones nerviosas, las cuales conducen los impulsos nerviosos, están mayormente compuestas por colesterol. Será por esto que bajos niveles de colesterol está asociado a perdidas de memoria y aprendizaje y enfermedades neurodegenerativas como Alzehimer, Esclerosis Múltiple y Parkinson entre otras.(4, 5, 6, 7)

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Figura 9: Rol de los Astrictos en la sintiese de colesterol y su trasporte a la capa de mielina donde cumple su rol.

5) El colesterol tiene un rol crítico en la salud ósea, siendo precursor de la Vitamina D. Dicha vitamina es sabido el rol que cumple en el metabolismo de calcio y fósforo y por ende en la salud ósea pero en los últimos años se ha avanzado tremendamente sobre el rol de esta vitamina con rol de HORMONA y su impacto en prácticamente todos los tejidos incluyendo sistema inmune, muscular, nervioso, etc.(8, 9, 10, 11, 12, 13, 14)

Nuevamente el dogma haciendo de las suyas: La Vit D para que este en su forma activa necesita de una frecuencia de onda particular en el rango no visible del espectro lumínico, llamada UV, mas precisamente UVB, la cual durante años nos aconsejaron protegernos de dicha cancerígena enemiga resultando en la conducta mas idiota y anti evolutiva de la historia … usar protector solar, como si el sol fuera algún tipo de monstruo que durante millones de años no ocasionaba problemas y de repente BOOM es la razón de todos los males.

De hecho el colesterol también sufre una transformación FUNDAMENTAL PARA LA SALUD que es la sulfuración via luz solar (agregado de un grupo sulfuro, el cual es altamente polar y hace que sea mas simple de transportar al tiempo que transporta Oxigeno y da carga negativa, revisen el concepto de las Series de Hofmesiter). Dicha reacción protege la sangre de coagulación, es un elemento Quelante (elimina metales pesados y otras toxinas), constituye la mielina en la transmisión nerviosa, forma parte de los GAGs (glucosamina glicanos), importante glucoproteínas que forma la matriz extracelular de todas las células y podría dedicarle todo un post a dicho tema, incluso la comunidad científica toma al colesterol sulfato como una posible explicación a la enfermedad cardiovascular (cuestión que coincido). (15)

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Figura 10: colesterol sin sulfatar y sulfatado.

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Figura 11: Interacción en la piel entre colesterol y RAYOS UV para sintetizar Vit. D3.

Algunos trabajos para los más excépticos y prometo proximamente escribir sobre este tema.

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