Ignorancia o Negligencia, esa es la cuestión. Parte 5: DOGMA vs REALIDAD

El juramento Hipocrático dice: “PRIMERO, NO HACER DAÑO”.

Habiendo repasado la química básica del colesterol y lipoproteinas, lo cual espero haber dejado en claro su rol fundamental en la biología, abordaremos el principal “tratamiento” para la “prevención” de la Ateroesclerosis : el uso de Estatinas. 

La industria farmacéutica ha disfrutado de 30 años seguidos de incremento en sus ganancias, permanentemente justificando los cambios en los parámetros y expandiendo los criterios de calificación para recibir dicho tratamiento

Hace unas décadas el límite del colesterol total era de 300mg/dL. Luego lo bajaron a 250mg/dL. Ahora el límite está a 200mg/dL. Y ya he visto algunas organizaciones que empiezan a hablar de 180-190mg/dL. Si repasamos lo que realmente “mide” el hepatograma recordaremos lo perverso de estos números.

El Argumento: “Una gran cantidad de estudios controlados proveen evidencia del efecto reductor en la incidencia de enfermedad coronaria de las estatinas. Elevados niveles de colesterol correlaciona fuertemente con dicha patología y las estatinas, al interferir en la biosíntesis del mismo, son efectivas en disminuir sus valores. La enfermedad cardiovascular es la una de las principales causas de muerte en el mundo.” Es realmente Sólido?

La medicina tiene varios antecedentes de fiascos popularizados como tratamientos pero probablemente ninguno de la magnitud de las estatinas. Algunos recordaran los reemplazos hormonales de los 90, la heroína en los jarabes para niños, los supositorios radioactivos para restaurar potencia sexual, el RADHITOR (agua destilada con radio) que aseguraba curar el cáncer, la catástrofe de la Talidomida (un fármaco comercializado como sedante y calmante de nauseas en el primer trimestre de embarazo) que generaba malformaciones o incluso el Baycol, retirado en 2001 por Bayer tras la muerte de 31 personas por efectos secundarios, medicamento utilizado para reducir colesterol(no aprendemos mas).

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Figura 1: publicidad de jarabe para la tos con heroína.

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Figura 2: supositorios con Radio.

HISTORIA:

En 1976 Akira Endo por primera vez extrajo una sustancia llamada Citrinina, una micotoxina, de un tipo de hongo (penicillum citrinum). La citrinina reducia el colesterol sanguíneo pero también era altamente tóxica, luego se las arreglo para extrae otra micotoxina del mismo hongo (ML-236B) que era menos tóxica y también disminuía el colesterol, la cual se transformo en la primer estatina. Luego de un conflicto entre algunas farmacéuticas (Sankyo y Merck) Endo termino asociado a Brown y Goldstein (futuros premios Nobel). Penicilliun si te suena a penicilina o a un antibiótico, estas en el buen camino, Antibiotico=anti vida, las estatinas similares a los antibióticos, eliminan indiscriminadamente (los antibióticos usados en medicina en general apuntan a un tipo de bacteria selectivamente) las bacterias, incluso las tan beneficas sintetizadores de vitaminas que están en el tracto digestivo y como pequeño adelanto, cada célula tiene un resabio evolutivo microbiótico dentro suyo llamado Mitocondria lo cual mas adelante veremos como también sufre el efecto de dicha molécula. (1)

En 1978 Merck desarrolla su propia estatina, en 1979 Endo patenta otra estatina y se la vende a Sankyo (farmacéutica japonesa) para restaurar su “honor” perdido al venderse a una compañía occidental. en 1982 Merck es autorizado a llevar a cabo el primer trabajo en humanos con Lovastatin. En 1984 Lovastatina es Aprobada en un tiempo récord por la FDA (food drugs administration). En 1985 a Brown y Goldstein les dan el premio Nobel de medicina por sus descubrimientos sobre la regulación del metabolismo del colesterol.(2,3,4)

Hasta acá todo bastante lindo, pero claramente no es una historia con final feliz.

En 1953 Watson y Crick descubren la estructura del ADN y en 1979 Marvin Siperstein descubre que la replicación del mismo (rejuvenecimiento celular) requiere Isoprenoides (específicamente isopentenil adenina) que se obtienen a partir de Mevalonato (repasar biosíntesis de Colesterol).

En 1976, en plena guerra por patentar estatinas, el laboratorio Inglés Beecham Labs y la japonesa Sankyo casi en simultáneo sintetizan el mismo compuesto: Mevastatina (cuyo nombre sale de Stat: Stop o frenar y Meva: Mevalonato, frenar Mevalonato) por lo que sabían exactamente que estaban frenando cuando nombraron dicha droga. Una hora posterior a la suministración de dicha droga a un cultivo de células ricas en colesterol, el ciclo celular estaba completamente parado, si se les agregaba nuevamente mevalonato la replicacion de ADN y el ciclo celular era completamente restaurado. Lo cual muestra que claramente el problema no era la depravación de colesterol (células ricas en colesterol) sino el del isoprenoide que permite la recplicacion de ADN. (5)

El autor de l libro “How statin drug really lower Cholesterol: And kill you one cell at a time”, H. Joseph decía:

«Cells are poisoned by statins because statins block the making of isoprenoids from mevalonate. If cells cannot replicate, they inevitably die.”.

En 1980, los ganadores del Nobel Brown y Goldstein escribieron lo siguiente en The Journal of Lipid Research:

«When the regulator of reductase is identified, it may be possible to administer this compound to animals and perhaps to patients, preventing the compensatory rise in reductase…”

Por lo que sabían que las estatinas al inhibir la action de la reductasa aumentaba su expression y por ende generaba un aumento compensatorio que debía prevenirse.(6)

En 1980, también dichos autores, publicaron un trabajo en el The journal of biológical chemistry donde se encuentra la siguiente oración:

«CoA reductase is inhibited by compactin, mevalonate formation is blocked and cultured cells die».(7)

Mismo año, nuestro japonés amigo, Endo, en el mismo journal y bajo el titulo «Isolation and characterisation of cells resistant to ML236B (compactin) with increased levels of HMG-CoA reductase”. se encuentra la siguiente cita:

«…cholesterol alone is ineffective in preventing cell death…Addition of other mevalonate-derived metabolites to the culture medium along with cholesterol including ubiquinone (coenzima Q10), dolichol and isopentanyl adenine (el isopreniode vital para la replication del ADN) did not prevent the toxic effect of ML236B.”

esto se traduce en: Nada de lo que podamos agregar a la celula, para compensar el daño que causamos, puede prevenir. (8)

Por Ultimo, también en ese mismo año, Sankyo canceló todos sus ensayos clínicos de estatinas en humanos luego de que la mitad de los perros de su laboratorio donde testeaban dicha droga murieran de cancer. Merck trató de aprender de su competidor y, lamentablemente de manera temporal, también freno el desarrollo de estatinas.

Por lo tanto:

1) Se sabía que las estatinas eran tóxicas.

2) Se Sabía que las estatinas bloqueaba la vía del Mevalonato

3) Se sabía que bloquear Mevalonato producía la muerte celular.

4) También se sabía que no había nada que pudiera ser añadido (colesterol, isoprenoides, nada) que previniera el efecto tóxico de las estatinas.

POLÍTICA, INTERESES Y MÁS INTERESES

D. Steingberg fue el fundador y primer editor en jefe de The Journal of Lipid Research (un pasquín de propaganda para el uso de los científicos que apoyaban la “lípid Hipótesis”, también era Chairman del Council on atheroesclerosis del AHA (American Heart Association) y usaba su posición para recomendar “tratar” el colesterol elevado ya desde 1969. También era consultor científico de Merck cuando Lovastatin fue aprobado en 1984 y en 1987 fue el primer ponente en el encuentro del comité de la FDA sobre estatinas llevado a cabo por la NIH (national institute of health) en febrero de ese año.

En 2006, en un articulo de su propio journal, Sternberg reporto que

«the Goldstein/Brown laboratory showed that this huge over production of reductase, representing an attempt by the cell to overcome statin inhibition, is accompanied by a huge buildup of endoplasmic reticulum, the organelle in which the reductase resides. As a result the cells look «abnormal» but of course they are not cancer cells.”

Lo que se traduce a admitir que la célula trata de sobreponerse al efecto de la estatina y que una célula anormal no es una célula cancerosa sin ningún tipo de rigor.(la semántica siempre importa) (9)

En el mismo articulo «The discovery of statins and the end of the controversy” dice:

«…there was no hard evidence that compactin would be toxic in humans, only rumors about toxicity in dogs…”

Me parece que no hace falta que aclare esto.

Por ultimo, Sternberg fue chairman en el panel de consenso de la NIH, que en Diciembre de 1984 declaro que el LDL era la causa de la enfermedad coronaria y recomendaba implementación de un programa de educación de colesterol nacional (NCEP), desde entonces dicho programa pone cada vez más bajo el objetivo de colesterol plasmático, incluso empezaron a recomendar el uso de estatinas como tratamiento en niños de 9 años!! (me gusta usar frases irónicas cuando leo un dato así pero esta vez me parece que no hace falta para hacer énfasis en la LOCURA que es esto).(10)

Los miembros de NCEP, en su reporte financiero del 2004 admiten haber recibido aportes económicos de las siguientes organizaciones: (11)

  • Dr Scott Grundy: Abbott, Astra Zeneca, Bayer, Bristol-Myers Squibb, Glaxo SmithKline, Kos, Merck, Pfizer, Sankyo.
  • Dr Bairey: Astra Zeneca, Bayer, Bristol-Myers Squibb, Kos, Merck, Novartis, Pfizer, Procter & Gamble, Wyeth
  • Dr Brewer: Astra Zeneca, Esperion, Fournier, Lipid Sciences, Merck, Novartis, Pfizer, Sankyo, Tularikv
  • Dr Hunninghake: Astra Zeneca, Bristol-Myers Squibb, Kos, Merck, Novartis, Pfizer.
  • Dr Pasternak: Astra Zeneca, BMS-Sanofi, Pfizer, Johnson & Johnson, Kos, Merck, Novartis, Takeda.
  • Dr Smith: Merck.
  • Dr Stone: Abbot, Astra Zeneca, Bristol-Myers Squibb, Kos, Merck, Novartis, Pfizer, Reliant, Sankyo.

En 1987 la FDA llevo a cabo una reunión de comité para revisar las guías clínicas de la NIH para alterar el colesterol con la nueva droga de MERCK, Lovwstatina. Increíblemente un consultor de Merck, Fred Singer, era uno de los encargados de revisar dichas guías. Steinberg y los ganadores del Nobel Brown y Goldstein estaban presentes en apoyo a Merck. El comité estaba compuesto por 4 empleados de la FDA, 8 Consultores de la FDA (2 eran consultores también de MERCK) y 11 invitados y especialistas de MERCK, lo que dejaba la votación (un poco sesgada pareciera) en 13-10 a favor de MERCK.

En el Libro “How statin drug really lower Cholesterol: And kill you one cell at a time”, se encuentra la transcripción de la reunión donde se puede leer qué dijo cada uno. Un toxicólogo de Merck (MacDonald) admitió que los conejos bajo lovastatina morían rápidamente, lo que se lo atribuyo a “Elevated Blood levels” y sigió sin que nadie le preguntara nada al respecto, luego explicó que las estatinas fallaban en bajar el colesterol en ratas y ratones porque los roedores eran capaces de “re abrir” la vía del Mevalonato (por eso vivían, los conejos no podían y las consecuencias eran las mencionadas). Por ultimo admitió el daño hepático en los perros pero llamativamente tampoco profundizo en el tema diciendo: «We clearly do not understand the mechanism”.

2016, UNA NUEVA ESPERANZA?

Antes de seguir con la entrada, quiero agradecer a Esteban Larronde. Con Esteban nos conocimos de casualidad, o no tanto, vía redes sociales. Con una linea de pensamiento en común y varios debates en el medio me encontré con un médico único en 2 sentidos:

  • Anti dogmatico como pocos, abierto a aprender, leer, conocer y cuidar de sus pacientes mas allá del interés comercial.
  • Sin ningún resquemor en debatir, analizar e incluso preguntar temas académicos con un “licenciadito” como yo, algo que encuentro impagable.

Al contarle de mis intenciones de escribir este artículo, incluso pidiendole que lo leyera para tener una crítica valiosa para mi, se me ocurrió hacerlo participe y por esas casualidades en ese momento se publicaban los datos de un trabajo muy importante llamado HOPE3 y en una charla me contaba su análisis del mismo, por lo que le pedí usar dicho análisis, el cual es un placer incluir en este post:

  • En el año 2005, se publico la nueva reglamentación de estudios científicos  , veamos el significado de esta regulación, con dos ejemplos (aunque hay muchos mas): El estudio que demostró mayor beneficio hacia las estatinas fue el 4S ; publicado en 1994. Meses antes, en 1993, los autores con los datos en la mano, nos informaban como seria el diseño . Aunque ya habían recolectado y procesado datos, nunca supimos previamente a juntarlos,¿que pensaban hacer? y ¿como lo llevarían adelante?. Y unos meses mas tarde publicaron el estudio definitivo. Con la curiosidad, que el principal analizador estadístico, fue colocado por los patrocinadores, circunstancia inaceptable en estos días. ¿Que hubieran hecho si el estudio hubiera sido negativo?, ¿Cuáles fueron los objetivos primarios, y secundarios, con los que se reunieron los pacientes?.
  • Años después (2002) y también previamente a la reglamentación, se publicó uno de los mas importantes estudios a favor de estatinas, el Heart Protection Study HPS , estudio sobre 20.000 pacientes (se descartaron 35% de los pacientes en un run-in ¿?), con revisores independientes, aunque pecó de introducir un factor de confusión, que fue la ingesta de antioxidantes, razón por la cual, no se compraron los grupos simvastina sola vs placebo, aunque el tamaño de la muestra lo permitía (los autores se negaron a brindar los datos sin procesar), no publicando datos de mortalidad en mujeres. Este gran estudio no fue reproducido en ningún otro estudio posterior a la regulación.

Esto significa que los estudios previos a 2005 no deben ser tomados en cuenta?: NO; solamente que deben cumplir un principio de REPRODUCIBILIDAD y hasta la fecha NINGUN estudio con estatinas logro una reducción mayor al 3,3% en mortalidad, como el 4S.

En este contexto desde la nueva reglamentacion del 2005, la rosuvastina seria puesta a prueba una vez mas, con el HOPE3, pero esta vez, en prevención primaria, como en el JUPITER .

En prevención secundaria, también con rosuvastatina se realizaron el CORONA , GISSI-HF  y AURORA .

Ninguno de estos 4 estudios tuvo reducción significativa de mortalidad cardiovascular. Aunque vale la salvedad que la mortalidad del JUPITER, fue muy debatida, y sus autores se negaron a dar los datos crudos de su base de datos.

Con el HOPE3 se esperaba reducir eventos cardiovasculares, y demostrar que el descenso de LDL, se relaciona con disminución de la enfermedad cardiovascular.

En 2007 y acorde a la normativa del 2005, se presento el diseño del Heart Outcomes Prevention Evaluation-3 (HOPE3)  . Un estudio de intervención, randomizado, realizado en 21 países, donde los investigadores evaluarían, si Rosuvastatina, y una combinación de Candesartan/Hidroclorotiazida(HCTZ), usadas solas o en combinación, reducirían el riesgo de muerte, infarto, ACV y sus secuelas, en pacientes con riesgo intermedio.

Originalmente el diseño incluía 10.000 pacientes , pero en el 2009 se decidió aumentar la cifra a 11.000 y en 2010 a la cifra definitiva de 12075 pacientes,  por la baja incidencia de eventos.

La duración del estudio programada era de 3,66 años, extendiendo en el 2014 a 5.7 años.

Según el diseño se plantearon 3 objetivos primarios:

  • Evaluar los efectos de la modificación de los lípidos sanguíneos (Disminución de LDLc y aumento de HDLc) con rosuvastatina 10 mg día, sobre eventos cardiovasculares mayores.
  • Evaluar los efectos de la disminución de la presión arterial con candesartan1 6 mg. combinado con hidroclorotiazida 12.5 mg día sobre eventos cardiovasculares mayores.
  • Evaluar el impacto combinado de la modificación de lípidos con rosuvastatina 10 mg día y la disminución de la presión arterial con candesartan 16mg mas hidroclorotiazida 12.5 mg día sobre eventos cardiovasculares mayores.

Y como objetivos secundarios:

  • Mortalidad global
  • Mortalidad Cardiovascular
  • Eventos coronarios
  • Eventos cerebrovasculares
  • Insuficiencia cardiaca
  • Procedimientos de revascularización
  • Angor pectoris
  • Progresión de enfermedad renal
  • Diagnostico nuevo de diabetes

La expectativa del estudio era demostrar que la combinación de disminución de lípidos y presión sanguínea, reduciría significativamente el riesgo de enfermedad cardiovascular. Los fondos para su realización fueron aportados por AstraZeneca.

Para conseguir el objetivo se dividió en dos brazos, efecto de rosuvastatina y efecto de candesartan/HCTZ, su combinación y la comparación vs doble placebo. Nos referiremos a la rama rosuvastatina.

Publicación del diseño

Con los datos en la mano y analizados, un año antes de la publicación de sus resultados (2015) , se presento el diseño del HOPE3, el cual nos aclara lo siguiente:

Recién en el año 2012 se definieron los dos puntos finales combinados primarios y en el 2013 se decidió agregar 2,5 años mas de seguimiento.

De 15469 pacientes, 14.665 fueron seleccionados para el run-in de 4 semanas. La mayor tasa de abandono en este run-in, ocurrió por falta de adherencia. Quedando 12075.

Se realizo en 228 centros de 21 países, 46% fueron mujeres y 81% vivían en Asia, sudamerica, India y África

El estudio incluyo varones de 55 años o mas, y mujeres de 65 años o mas, con al menos uno de los siguientes: Aumento de la relación cintura cadera, historia de HDL bajo, tabaquismo, alteración de glucemias, historia familiar de enfermedad coronaria prematura o enfermedad renal leve. También incluyeron mujeres de 60 años o mas con 2 de los criterios anteriores.

Como vemos HOPE3, expandió el universo de estudio a una importante cantidad de pacientes, incluyendo pacientes de riesgo intermedio, en prevención primaria.

Para el estudio se randomizó a un grupo de rosuvastatina y placebo, otro de candesartan/HCTZ y placebo, otro de rosuvastatina y candesartan/HCTZ y otro de placebo/placebo (doble placebo), que seria el grupo control.

Resultados

ACC 2016, publicado en simultaneo en NEJM

Las cifras medias de  LDL al comienzo del estudio eran normales, Triglicéridos normales y HDL disminuido. Me voy a limitar solo a la rama de Rosuvastatina y sus resultados

¿Que sucede con los lípidos sanguíneos?

Se confirmo que las estatinas efectivamente disminuyen valores de LDL, en este caso la disminución media fue de 34,6 mg/dl

“La primer conclusión que podemos sacar que efectivamente Rosuvastatina disminuye LDL.

En relación a los eventos, se esperaba un numero cercano a 500, y la realidad, fue que los eventos fueron muchos menos, veamos que sucedió:

¿Que sucede con Mortalidad Global?

La mortalidad del grupo Rosuvastatina fue de 5,3% y la mortalidad del grupo placebo fue de 5.6%. (Reducción absoluta 0,3%), que no alcanzo significancia estadística

Una vez mas en estudios posteriores al 2005 la rosuvastatina no mejora mortalidad global.

¿Que sucede con la mortalidad cardiovascular?

La mortalidad del grupo rosuvastatina fue de 2,4% y la mortalidad del grupo placebo fue de 2,7% (Reducción absoluta 0,3%) que tampoco, alcanza significancia estadística

También es un dato fuerte, porque es REPRODUCIBLE en todos los estudios con rosuvastatina

“La segunda conclusión que podemos afirmar, la rosuvastatina no disminuye mortalidad”

Sabemos que la enfermedad cardiovascular es la primer causa de muerte, y que la rosuvastatina no modifica mortalidad, veamos que pasa con IAM y ACV no fatal

Infarto de miocardio

  • Grupo rosuvastatina 0,7% y grupo placebo 1,1% (reducción absoluta 0,4%)

ACV

  • Grupo Rosuvastatina 1,1% y grupo placebo 1,6% (reducción absoluta 0,5%)

Por lo tanto MUERTE, IAM, ACV por separado, curiosamente, (igual que otros estudios con estatinas PROSPER, CORONA, GISSI-HF, 4D, AURORA, SHARP, St. Francis Heart Study, CARDS, ASPEN ) no observaron grandes beneficios, a pesar de un importante descenso del 30% de LDL.

OBJETIVO PRIMARIO

Y que paso con el objetivo primario?

El objetivo primario, publicado previo a obtener datos era:

Evaluar los efectos de la modificación de los lípidos sanguíneos (Disminución de LDLc y aumento de HDLc) con rosuvastatina 10 mg día, sobre eventos cardiovasculares mayores.

 El punto final que figura en el diseño del estudio publicado con los datos en la mano y meses antes de publicar datos definitivos (año 2015), (sin cita donde salio publicado previamente) es el siguiente:

“In the original study design the primary outcome was the composite of CV death, non-fatal MI and non-fatal stroke” 

Como el numero de eventos fue menor de lo esperado, se decidió agregar dos puntos finales combinados primarios agregando paro cardiaco resucitado, insuficiencia cardiaca o revascularización a lo anterior. Y un punto final secundario, de todo lo anterior mas angina con isquemia objetivables.

Los puntos finales combinados son una herramienta estadística valiosa y no deben ser ignorados, pero la ultima medida de eficacia es la mortalidad global, que refleja efecto del tratamiento y efectos no deseados potencialmente fatales. Usar puntos finales combinados puede conducir a una exageración de los beneficios percibidos, porque asigna igual importancia a eventos clínicos dispares como muerte y admisión hospitalaria.

Pero estos puntos finales deberían haber sido publicados previamente, y se debería haber aplicado la corrección de Bonferroni a la significancia.

El HOPE3. presento varios datos curiosos, uno de ellos es que consto de 4 grupos, descriptos previamente, pero en los resultados se presentaron como si fueran 2 grupos, se sumaron rosuvastatina/placebo con candesartan/HCTZ mas rosuvastatina como si fueran uno y candesartan/HCT mas placebo y placebo/placebo como si fueran uno también.

Si comparamos grupo rosuvastatina/placebo (n=3181) vs placebo/placebo (n=3168) hubo 171 (5,4%) muertes y 178 (5,6%) respectivamente. Reducción absoluta 0,2%, o lo que es lo mismo que decir: se retrasa una muerte cada 2.272 años de seguimiento.

Otro dato curioso, es que el punto final combinado primario se definió como: Muerte cardiovascular, IAM y ACV

Punto final combinado primario

  • Grupo Rosuvastatina (n=6361)   Eventos: 235 (3,7%)
  • Grupo Placebo (n=6344) Eventos: 304 (4,8%)
  • Reducción absoluta 1,1% p=0,002

Muerte cardiovascular:

  • Grupo Rosuvastatina: 154 (2,4%)
  • Grupo Placebo: 171 (2,7%)

IAM:

  • Grupo Rosuvastatina: 45 (0,7%)
  • Grupo  Placebo: 69 (1,1%)

ACV

  • Grupo Rosuvastatina: 70 (1,1%)
  • Grupo Placebo: 99 (1,6%)

Llama la atención que sumando

  • Grupo Rosuvastatina 154 + 45 + 70= 269 (4,23%) diferencia 34 eventos
  • Grupo Placebo 171 + 69 + 99=  339 (5,34%) diferencia 35 eventos
  • Desaparecieron 69 eventos sin explicación

Hablamos de los mismos números en porcentaje, pero no explican que paso con los eventos que faltan en el punto final combinado, sobre todo sabiendo que los eventos fueron bastante menos que los esperados.

Por supuesto esto fue presentado como un rotundo éxito y una reducción de eventos isquémicos del 25% (Reducción relativa)

Curiosamente el mismo día se presento el ACCELERATE, un estudio con evacetrapib, que disminuyo LDL y aumento HDL en mayor proporción que el HOPE3, y fue presentado así:

‘Cleveland Clinic researchers studying evacetrapib have shown that despite reducing levels of low-density lipoprotein (LDL, or “bad” cholesterol) by 37 percent and raising levels of high-density lipoprotein (HDL, or “good” cholesterol) by 130 percent, the drug failed to reduce rates of major cardiovascular events, including heart attack, stroke, angina or cardiovascular death.

The phase 3, multi-center clinical trial was discontinued in October 2015, on the recommendation of the independent Data Monitoring Committee after preliminary data suggested the study would not meet its primary endpoint of a reduction in major cardiovascular events. The research is being presented at the American College of Cardiology’s 65th Annual Scientific Session

“Here we have a paradox. The drug more than doubled HDL and lowered LDL levels by as much as many statins, but had no effect on cardiac events,” said Steve Nissen, M.D., chairman of Cardiovascular Medicine at Cleveland Clinic. “These findings illustrate the importance of performing large, high-quality outcome trials. Just looking at the effects a therapy has on cholesterol levels doesn’t always translate into clinical benefits.”

The ACCELERATE trial involved more than 12,000 patients at more than 540 sites who were at high risk for serious cardiovascular problems. They were randomized to receive either 130 milligrams of evacetrapib or a placebo daily, along with standard medical therapy throughout the trial. Study participants either had an acute coronary syndrome 30 days to one year before enrolling, had cerebrovascular atherosclerotic disease, had peripheral vascular disease, or had both diabetes and coronary artery disease.’

Lo curioso de esto que el HOPE3, con un descenso en mortalidad, IAM y ACV insignificante fue presentado como un éxito y el ACCELERATE, que disminuyo 37% LDL y aumento 130% HDL,  fue presentado como una PARADOJA, la pregunta es:

¿Cuantas PARADOJAS, tendremos que acumular para, como mínimo poner en duda la participación de LDL como factor de riesgo, y cuantas PARADOJAS, necesitamos para determinar que las estatinas (o mejor dicho la rosuvastatina) no interfiere en mortalidad de nuestros pacientes?

Debemos estar atentos a la forma que presentan los estudios, ser muy críticos y entender que cuando los estudios están realizados en forma seria y profesional, y los números no dan lo esperado,  la única alternativa es modificar la presentación del mismo.

Otra conclusión es que los NNT fueron demasiado altos, pero alguna mente brillante podría calcular, que disminuciones absolutas tan pequeñas como estas, aplicadas a grandes poblaciones, terminarían beneficiando a importante numero de “pacientes”. El problema de este concepto es justamente transformar en paciente a una persona “sana”, medicalizándola, con lo que ello implica, (sin entrar en detalles sobre efectos adversos de la medicación).  Así y todo primero deberían aplicarse medidas demostradamente exitosas para reducción de mortalidad cardiovascular, que no impliquen medicalización y costos sanitarios, como reducción de ingesta de azúcar, aumento de grasas saturadas y reducción de comidas ultra-industrializadas. Sabiendo que no solo estamos reduciendo mortalidad cardiovascular y eventos isquémicos, sino también diabetes, cáncer y enfermedad de Alzheimer. (12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27)

COMO FUNCIONAN LAS ESTATINAS.

 Según los “especialistas” las estatinas disminuyen la incidencia de infarto agudo de miocardio en un tercio. Un meta análisis (28) de siete ensayos , que involucró un total de 42.848 pacientes, en un período de tres a cinco años, mostró un 29 % menos de riesgo de un evento cardíaco. Pero debido a que los ataques al corazón eran poco frecuentes en este grupo se traduce a que en términos absolutos, 60 pacientes necesitarían ser tratados en promedio durante 4,3 años para proteger a 1 de ellos de 1 infarto. Sin Embargo, prácticamente todos experimentaran debilidad muscular, deterioro cognitiva y fragilidad. Pero ¿Por Qué?

Como vimos anteriormente las estatinas inhiben la conversión a Mevalonato, lo cual es un paso necesario no solo en la biosíntesis de colesterol sino también de los isopreniodes, los cuales intervienen en el correcto funcionamiento del ciclo celular y, en el caso de Coenzima Q10 como aceptor de electrones en la cadena de trasporte de los mismo en la mitocondria. (29)

Captura de pantalla 2016-05-30 a las 2.12.04 p.m.

Figura 3: Via de la síntesis del colestrol

Para que no queden detalles sueltos usare un extracto de un post anterior para entender lo fundamental del correcto funcionamiento de la mitocondria y porque las estatinas al meterse en este punto hacen un verdadero desastre en todos lados.

La biología no entiende ni de carbohidratos ni de grasas ni de proteínas sino de electrones y protones (por eso se llama cadena de trasporte de electrones y no cadena de trasporte de carbohidratos). Las distintas vías metabólicas generan intermediarios en diferentes sitios de la celula y en general se produce una serie de reacciones REDOX, esto es oxido-reducción. En la bioquímica hay una ley implícita que dice que cuando un compuesto se oxida otro se reduce y viceversa, estos compuestos que completan estas reacciones son el NAD+ y el FAD+ (en estado oxidado). entonces por ejemplo, el aceptor del NADH es el complex 1, una proteína de membrana interna mitocondrial donde el flujo de electrones generara un gradiente electroquímico que dará lugar a la formación de ATP (energía). En la cadena de trasporte de electrones también se dan estas reacciones redox, gran cantidad de ellas, donde el Oxigeno (en su forma biradical) es el aceptor final de lo electrones, donde se genera nuevamente H2O. Sin embargo no siempre el oxigeno biradical acepta los 4 electrones que necesita para completar su forma estable (O2) dando lugar a los llamados radicales, radicales libres o especies reactivas de oxigeno (ROS), las cuales son varias y de diversas funciones pero destacaremos 3: superóxido (O-), peróxido de hidrogeno (H2O2) (comúnmente llamado agua oxigenada) y Radical Hidroxilo OH, los cuales son altamente reactivos y tienden a dañar estructuras como membranas celulares e incluso el ADN, sin embargo ante la producción sostenida de superóxido, interviene una enzima responsable de amortiguar su daño (superóxido dismutasa) y formar H2O2 y O2 el cual también tiene una enzima que cataliza su formación en H2O y O2, glutatión peroxidasa sin embargo si la producción de este ultimo es muy masiva generara una separación de la molecula de H2O2 en dos dando como resultado 2 radicales hidroxilos los cuales para control requieren de la enzima anterior en estado reducido lo cual dependiendo del contexto celular será posible o no, si la producción de radicales es sostenida a una alta tasa, esto no será posible. La generación de ROS y el equilibrio enzimático de sus catalasas son responsables de una correcta señalización celular ya que son encargados de dar la información a la célula de optimizar la síntesis de ATP, biogénesis mitocondrial, autofagia y reparación de estructuras e incluso apoptosis (muerte celular programada), por lo que la generación de los mismos es necesaria en su justa medida (respuesta hormética).

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Figura 4: Cadena de trasporte de electrones.

Entonces como se ve en la imagen, los electrones aportados en complex 1 (Mayormente de glucólisis) y los del complex 2 (mayormente Beta oxidación) tienen como aceptor la coenzima Q (ese isoprenoide que las estatinas inhiben su formación) por lo que la respuesta hormética antes mencionada esta desequilibrada, la producción de ROS se descontrola (para empeorar todo las guías alimenticias promueven bajo consumo de grasas y alto de carbohidratos que descargan sus electrones a un flujo mucho mayor en complex 1 saturando la cadena y generando una masiva cantidad de ROS, el exceso de ROS como vimos son la señal de apoptosis por lo que la célula no se repara y muere).

ESTATINAS TEJIDO DEPENDIENTE:

La masa muscular es severamente afectada por las estatinas principalmente por 4 mecanismos .

  • 1) Las mitocondrias son ineficientes, generan apoptosis por la falta de coenzima Q10.
  • 2) Las paredes celulares son mas vulnerables a daño por oxidación (ROS) y glicación por disminución de colesterol de las membranas, menor potencial antioxidante y aumento de fructosa en sangre (el higado al no poder sintetizar colesterol eficientemente, no puede convertir la fructosa, que por las guías nutricionales seguramente ya de por si es excesiva, en grasas y empaquetarla en LDL sin colesterol (30), la fructosa se acumula en la sangre causando un masivo daño de las proteínas sericas via glicación, dando como resultado los llamados AGES (advance glycation end products)).F1.large

    Figura 5: Efecto de los AGEs en los diferentes Tejidos.

  • 3) Hay una reducción del suministro de ácidos grasos como fuente de energía por la inhibición de LDL 
  • 4) Iones indispensables como sodio y potasio se “filtran” a travez de las membranas reduciendo el gradiente de carga y como vimos en la entrada anterior compromete el gasto de ATP para mantener dicho gradiente a la vez que la entrada de glucosa esta comprometida ya que dicho proceso esta mediado por transportadores de membrana (GLUT) mediante la acción de la insulina, desde el punto de vista bioquímico, esto sucede mediante unas “BALSAS” en las membranas con alta concentración en colesterol (como no hay colesterol, hay menos “balsas” y esto interfiere con la entrada de glucosa).

 

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Figura 6: caveolas y «Balsas» y su accion en las membranas.

Todas estas depravaciones metabólicas arrinconan a la celular muscular a cambiar su forma de obtener energía de manera que no necesita ni a la mitocondria ni oxigeno ni insulina. Lo que se requiere es abundante suministro de fructosa (afortunadamente o desafortunadamente es lo que abunda cuando alguien toma estatinas). Glucólisis es el resultado, donde la generación de lactato es la única opción, el cual es enviado al torrente sanguíneo (ciclo de Cori , Shuttle de lactato).(31).

La célula muscular se ve obligada a procesar enormes cantidades de fructosa para cumplir sus demandas energéticas, el pasaje de fructosa a lactato genera sólo 2 ATP mientras que si el resultado fuese la descarboxilación oxidativa del piruvato y su subsiguiente entrada a mitocondria se generarían 38 ATP (se necesitan 19 veces mas sustrato para equiparar la energía) por suerte la evolución eligió al lactato, un substituto mas seguro que puede ser utilizado por cerebro, corazón e hígado (no genera AGEs y al no generar ROS, baja notablemente la inflamación y daño celular), de hecho sin lactato, imagino que la cantidad de infartos subirían exponencialmente.

Este proceso es un acto desesperado del las células musculares para salvar el tejido cerebral y muscular con un suministro abundante del preciado lactato, ya que este cambio metabólico (en células cancerosas pasa algo similar conocido como efecto Warburg, probablemente el link entre estatinas y dicha patología) es a largo plazo un suicidio, no por la generación de lactato en si misma sino por la imposibilidad de regeneración del daño de sus membranas y proteínas por inhibición de la replicación de ADN y por la imposibilidad de reemplazar el colesterol de las membranas también dañadas para evitar todo lo ya descripto anteriormente. Incluso este cambio metabólico de aumento de lactato sanguíneo, mucho mas hormético, sucede al hacer ejercicio (lo suficientemente intenso) lo cual yo intuyo es uno de los principales responsables del efecto cardioprotector del ejercicio de manera aguda.

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Figura 7: Glucólisis y sus dos vías posibles.

Mi formación, aunque a algunos les sorprenda, es en ciencias del ejercicio y durante muchos años se creía que la Acidosis metabólica era debido al “acido láctico”(sugiero releer ecuación de Henderson-Hasselbalch para ácidos orgánicos), lo cual espero ya sea «creencia» del pasado.

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Figura 8: La reacción mediada por LDH. Donde el piruvato es reducido por NADH + un protón (H). la generación de lactato entonces consume y no produce H+.

Como resultado dolor muscular, fibromialgia, debilidad y fragilidad son efectos secundarios asociados al uso de estatinas, sabido por la industria.(32).

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Figura 9: Efecto secundarios a nivel muscular entre pacientes bajo tratamiento con y sin estatinas y su valor de p asociado.

Como mencionamos mas extensamente en la entrada anterior (parte 4) uno de los roles mas importantes del colesterol es inhibir el filtrado de iones de las membranas celulares, principalmente Na+ y K+ (Haines, 2001). Estos iones son esenciales para el movimiento, razón por la cual el colesterol no esta presente en las plantas y al proteger del filtrado reduce tremendamente la energía necesaria que la célula tiene q invertir en mantener el control de dichos iones.

Estudios In vitro sobre membranas fosfolipidicas, han mostrado que remover el colesterol de las mismas aumenta 19 veces la tasa a la cual el K+ se filtra (33). El sodio es afectado en menor medida (unas 3 veces). Mediante la bomba Sodio-potasio, la célula mantiene un gradiente que al aumentar el filtrado se rompe, lo que hace que la célula tenga que gastar mas ATP para mantener el equilibrio. Como mencione anteriormente es una fuente de energía que bajo estatinas, no abunda, ya que las mitocondria están depletadas de coenzima Q10.

La contracción muscular misma causa perdida de potasio, sumado a lo que generan las estatinas, no es llamativo la gran incidencia de fatiga muscular en personas bajo tratamiento para bajar el colesterol.  Al tiempo que las estatinas generan mayor vulnerabilidad del músculo a la Acidosis metabólica. Por tal motivo los atletas son mas susceptibles al daño muscular al ser tratados con estatinas (34, 35). La perdida de fuerza en muscular que soportan articulaciones puede llevar a movimientos descoordinados repentinos, estrés articular y artritis (36), otro de los efectos colaterales de las estatinas.

Por otro lado, aparentemente, el tipo de fibra que más sufre el daño causado por las estatinas son las tipo IIb (fibras de contracción rápida con un tipo de metabolismo menos “aerobico”, con menos mitocondrias.) (36), lo cual probablemente sea resultado de tener la tarea de no sólo proveer de energía (lactato) a si misma sino también a las fibras mas lentas cuyas mitocondrias están disfuncionales.

Dia a tras dias, año tras año, el daño muscular se va acumulando (cualquier paciente bajo estatinas te dirá que sus valores de CPK, marcador de daño muscular, son excesivos), el filtrado de estos desechos corre por cuenta del riñón que, llegado el caso, el filtrado de estas proteínas dañadas, lo va dañando incluso derivando en una condición llamada Rabdomiolisis que puede derivar en fallo renal y diálisis. Los músculos dañados también exponen las terminales nerviosas que los enervan a sustancias tóxicas, generando daño nervioso y neuropatías.

Una vez que el filtrado de iones se hace insostenible, la célula reemplaza el sistema Na+/K+ por Ca+/Mg++ (misma fila en la tabla periódica pero 1 columna mas adelante, lo que significa un mayor tamaño y por ende mas difícil de filtrarse), pero esto resulta en la calsificación de las paredes arteriales, válvulas y músuclo cardiaco, Alterando su funcionamiento, aumentado el stiffness (rigidez) de los ventrículos resultando en falla cardiaca. Algunos trabajos han mostrado que la terapia con estatinas incrementa el riesgo de falla cardiaca (37, 38).

Una vez que el músculo no pueda sostener el suministro de lactato, hígado y corazón se van a complicar y bastante, incluso peor que antes de recibir estatinas. Lactato no esta disponible y LDL, que proveería ácidos grasos, esta muy reducido, lo que obliga a procesar azucares para obtener energía, lo que es ahora mucho peor que antes ya que las membranas están depletadas de colesterol. La glucosa entra a las células musculares en corazón y músculo esquelético (mediado por insulina), este proceso está orquestrado en las anteriormente mencionadas “Balsas” lipidicas (con alta concentración de colesterol). Estas Balsas estas altamente reducidas, lo que lleva a una disfuncional entrada de glucosa. La terapia con estatinas eleva el riego de diabetes en gran proporción (39, 40).

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Figura 10: Efecto secundarios entre pacientes bajo tratamiento con y sin estatinas y su valor de p asociado.

Volviendo a las “Balsas” Lipidicas, ya mencionamos que son centros indispensables de trasporte de sustancias (nutrieres y iones) a travez de las membranas celulares y funcionan como centros de señalización celular. Las Caveolas son microdominios lindantes con las balsas enriquecidas con una sustancia llamada caveolina (41), la cual ha recibido mucha atención del mundo académico por su rol en la señalización celular y en el trasporte de sustancias entre la celula y su medio ambiente. (42).

Las estatinas interfieren con la producción de caveolina tanto en células endoteliales (43) como en músculo cardiaco, donde su función es reducir la densidad de la caveola. Deficiencias en caveolina han mostrado generar distrofia muscular (44). En ratas donde se borra el gen responsable de una de las isoformas (knockdown mice caveolin-3), lo que genera que se quede en citoplasma en lugar de asociada a la membrana, se ha reportado un crecimiento frenado antes de tiempo y parálisis (45). Caveolina es esencial en el intercambio ionice del corazón y por ende en la regulación del latido y prevención de arritmias e infarto (46). En el músculo liso arterial, las caveolinas cumple su rol regulando la “onda” de liberación de calcio que resulta en una coordinada contracción muscular, expansión de la luz arterial y “pump” sanguíneo (47). Las estatinas interfieren en la producción de caveolina (48). 

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Figura 11: Efectos moleculares de las estatinas.

Por último me encontré con la disyuntiva de interiorizarme o no en este tema… al empezar a buscar material me encontré con una tremenda cantidad de publicaciones las cuales no considero dominar con la profundidad necesaria por un lado y por la cantidad  por el otro, por lo que opté por solo nombrar lo más básico sin meterme demasiado, pero creanme que si algo afecta las estatinas es el cerebro.

Ya dijimos que si bien el cerebro es solo el 2% del peso corporal, aloja el 25 % del colesterol del cuerpo. Las vainas de mielina alrededor de los axones concentran una gran cantidad de colesterol (49) por lo que juega un rol fundamental en la trasmición del impulso nervioso, la sinápsis y la liberación de neurotrasmisores (50) por lo cual básicamente cualquier enfermedad neurodegenerativa (parkinson, alzheimer, demencia, esclerosis múltiple, etc.) esta altamente asociada al uso de estatinas.

una revisión de Cable del 2009 encontró que las personas (unas 351) bajo tratamiento con estatinas tenia una alta incidencia de desordenes neurológicos, especialmente neuropatías, parestecia, neuralgia pero también de parkinson e incluso ALS (esclerosis lateral amiotrófica). También otros parámetros como irritabilidaddisfunción cognitiva, pérdida de memoria, confusión y depresión estaban significativamente elevados en dicha revisión.

pero no son pocos los trabajos que asocian colesterol con enfermedades neurodegenerativas. 

Por todo lo analizado anteriormente tomemos el hipotético caso de José que antes de los 40 años en un chequeo de rutina su clínico detecta, según la ecuación de Friedwald, que su nivel de colesterol total estaba en 250mg/dl por lo que según la NCEP está dentro de los niveles a tener cuidado. Su médico, por las dudas, le prescribe estatinas y una “dieta” baja en grasas (por ende alta en carbohidratos) algunos meses mas tarde, en un segundo chequeo, al tener CPK alta (por acción de estatinas) incluso le baje la cantidad de proteínas, no vaya a ser que le deñen los riñones.

Antes de los 45 José tiene la masa muscular arruinada, dejó el gimnasio después de cada vez estar mas cansado, dolorido y no ver mejoras, incluso dejo de jugar al futbol con sus amigos por el mismo motivo y toma frecuentemente AINES (antiinflamatorios), los dolores y la debilidad aumentan con el tiempo desencadenando en artritis y artrosis…. Condroitin sulfato, paracetamol e incluso algún que otro corticoide de vez en cuando.

Antes de los 50 entre la dieta alta en carbohidratos y baja en grasas (de manera intermitente claro) y las estatinas, su glucemia e insulinemia están por las nubes, por lo que su médico le receta metfortmina para controlarlo…. su masa muscular prácticamente esta muerta, años después la resistencia a la insulina se transforma en diabetes tipo 2 y las inyecciones de insulina son diarias.

La falta de movimiento, sumado al dolor y nuevamente a las estatinas generan una depresión galopante por lo que juan consulta con un psicólogo que deriva a psiquiatra y obviamente le receta clonazepan.

En las próximas décadas el deterioro cognitivo es notable, alzehimer se le diagnostica a los 65 (llamada diabetes tipo3) y bueno, ya perdí la cuenta de la cantidad de fármacos que José está tomando y las patologías que «tiene».

En resumen: en un lapso de 30 años o menos, José es un mina de oro para la industria farmacéutica, toma varios fármacos diferentes todo por un pseudo diagnostico preventivo, convirtiendo a un tipo común con hábitos de vida malos en un zombi con 5 o 6 medicaciones distintas diarias generando un calidad de vida nula y una agonía eterna.

Cualquier similitud con la realidad es pura coincidencia.

2 thoughts on “Ignorancia o Negligencia, esa es la cuestión. Parte 5: DOGMA vs REALIDAD

  • Un trabajo de puta madre!! gracias por tu laburo!,y lamento no haber estado a la altura de las circunsantias en ese momento. Sigue así.

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